Una investigación desarrollada con participación de científicos y entidades de investigación de Suecia y Estados Unidos ha puesto nuevamente el foco sobre una de las principales estrategias que se estudian para modificar la evolución de la enfermedad de Alzheimer: intervenir en la producción y acumulación de las proteínas beta-amiloides antes de que formen depósitos cada vez mayores en el cerebro.
Los resultados, publicados en 2025 en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, mostraron que un modulador sintético de la enzima gamma-secretasa, denominado AZ4126, fue capaz de reducir la formación y el crecimiento de placas de beta-amiloide y, de manera especialmente llamativa, favorecer la regresión de algunas placas ya existentes en un modelo de ratón de la enfermedad.
Sin embargo, hay una precisión importante frente a la descripción inicial de este avance: no se trata exactamente de un “consorcio universitario sueco” que haya descubierto una molécula lista para tratar a pacientes. El trabajo fue realizado mediante una colaboración entre investigadores de la empresa sueca AlzeCure Pharma, el Karolinska Institutet, la Universidad de Gotemburgo y Washington University en Estados Unidos. Además, el compuesto AZ4126 utilizado en los experimentos no debe confundirse directamente con ACD680, el candidato actualmente seleccionado por AlzeCure dentro de la plataforma Alzstatin.
La importancia del estudio radica, por tanto, en lo que demuestra en modelos experimentales: una determinada forma de modificar la producción de beta-amiloide podría no limitarse a impedir que aparezcan nuevas placas, sino que también podría cambiar el equilibrio de las placas ya formadas y favorecer su reducción.
¿Por qué son importantes las placas amiloides?
La enfermedad de Alzheimer es un trastorno neurodegenerativo progresivo en el que intervienen múltiples procesos biológicos. Entre sus características más conocidas se encuentra la acumulación anormal de beta-amiloide (Aβ) en el cerebro.
La beta-amiloide no es una única molécula. Se trata de una familia de péptidos de diferentes longitudes que se producen a partir de una proteína de mayor tamaño conocida como proteína precursora de amiloide o APP.
Uno de estos fragmentos, denominado Aβ42, tiene especial importancia porque posee una mayor tendencia a agregarse. Cuando diferentes moléculas de beta-amiloide comienzan a interactuar entre sí pueden aparecer oligómeros, fibrillas y finalmente depósitos más grandes que forman las placas amiloides características de la enfermedad.
Durante décadas, la acumulación de beta-amiloide ha sido uno de los principales objetivos de la investigación farmacológica contra el Alzheimer. Los avances recientes con anticuerpos dirigidos contra el amiloide han demostrado que reducir la carga de estas placas puede tener efectos sobre la progresión de la enfermedad, aunque estos tratamientos también presentan limitaciones y riesgos que continúan siendo estudiados.
La investigación de los moduladores de gamma-secretasa busca atacar el problema desde otro ángulo.
La “tijera molecular” que produce beta-amiloide
Para comprender el funcionamiento de la estrategia es necesario conocer el papel de una enzima llamada gamma-secretasa.
La gamma-secretasa participa en el procesamiento de la proteína APP. De manera simplificada, puede imaginarse como una especie de “tijera molecular” que corta la proteína precursora y genera diferentes fragmentos de beta-amiloide.
El problema no consiste necesariamente en que el organismo produzca beta-amiloide en términos absolutos, sino también en qué tipos de fragmentos produce y en qué proporción.
Los moduladores de gamma-secretasa, conocidos como GSM, pretenden modificar el funcionamiento de esta enzima sin bloquearla por completo. La idea es cambiar el patrón de corte para disminuir la producción de las formas más propensas a agregarse, especialmente Aβ42, mientras aumenta la producción de fragmentos más cortos, como Aβ37 y Aβ38.
Esto es diferente de utilizar un inhibidor convencional de la gamma-secretasa, cuyo objetivo sería reducir directamente la actividad de la enzima.
La diferencia es relevante porque el bloqueo indiscriminado de determinadas proteínas y enzimas puede generar efectos secundarios importantes. Por ello, los investigadores han buscado durante años formas de modular la actividad de gamma-secretasa en lugar de apagarla completamente.
¿Qué encontraron los investigadores?
El estudio publicado en 2025 utilizó el compuesto sintético AZ4126 para analizar qué ocurría con las placas amiloides cuando se modificaba la producción de diferentes especies de beta-amiloide.
Los experimentos se realizaron tanto en neuronas derivadas de células madre pluripotentes inducidas como en modelos animales de la enfermedad de Alzheimer.
En las neuronas humanas cultivadas en laboratorio, AZ4126 redujo de manera dependiente de la dosis la secreción de Aβ42 y Aβ40. Al mismo tiempo, aumentó la producción de Aβ37 y Aβ38. Los investigadores calcularon valores de IC50 de aproximadamente 127 nanomolar para Aβ42 y 154 nanomolar para Aβ40, mientras que el aumento de Aβ37 y Aβ38 se produjo con valores de EC50 cercanos a 193 y 120 nanomolar, respectivamente.
En otras palabras, el compuesto no parecía simplemente eliminar toda la producción de beta-amiloide. Cambió el tipo de beta-amiloide que las células estaban produciendo.
Ese detalle es fundamental para entender por qué el mecanismo resulta interesante.
Los resultados en animales fueron especialmente llamativos
Los investigadores posteriormente analizaron el efecto del compuesto en ratones modificados genéticamente para desarrollar acumulación de beta-amiloide.
En uno de los experimentos, ratones Tg2576 recibieron AZ4126 por vía oral. Una dosis de 100 micromoles por kilogramo produjo una reducción aproximada del 70 % en los niveles de Aβ42 y Aβ40 presentes en el líquido intersticial cerebral durante varias horas después de la administración. En los animales de mayor edad también se observó una reducción importante de estas formas de beta-amiloide.
Al mismo tiempo, la concentración de Aβ37 aumentó de forma muy marcada. En determinados experimentos con ratones de 15 meses, el aumento llegó a superar el 1.000 % respecto al grupo de control.
Los investigadores también encontraron que una sola administración del compuesto podía modificar los niveles de beta-amiloide durante un periodo considerable, aunque estos resultados pertenecen a modelos experimentales y no permiten establecer todavía qué ocurriría en seres humanos.
El experimento que llamó más la atención: observar las placas durante 28 días
Uno de los aspectos más interesantes del trabajo fue el seguimiento directo de las placas amiloides mediante microscopía intravital multifotónica de dos fotones.
Los científicos observaron las mismas zonas del cerebro de los animales al inicio del experimento y nuevamente después de 28 días.
Se utilizaron ocho ratones tratados con el compuesto y ocho animales que recibieron el vehículo de control. En total, se analizaron 79 placas del grupo control y 74 placas del grupo tratado que pudieron medirse en ambos momentos.
Los resultados mostraron diferencias claras.
En los animales de control, el tamaño medio de las placas aumentó alrededor de un 80 % durante los 28 días.
En cambio, en los animales que recibieron AZ4126, las placas analizadas no mostraron ese aumento promedio de tamaño.
Además, la aparición de nuevas placas fue aproximadamente 70 % menor en los animales tratados que en los animales del grupo control.
Pero el hallazgo que despertó mayor interés fue otro: más del 30 % de las placas observadas en los animales tratados mostraron una reducción de tamaño, frente a aproximadamente el 13 % en los animales que recibieron el tratamiento de control.
Los investigadores interpretaron estos resultados como evidencia de que el modulador no solo podía reducir la aparición y el crecimiento de placas, sino también favorecer la regresión de depósitos amiloides ya establecidos.
¿Cómo podría producirse la regresión?
La respuesta todavía no está completamente resuelta.
Una de las hipótesis planteadas es que la modificación de la producción de beta-amiloide altera el equilibrio entre la formación y eliminación de las placas.
Al reducir de manera sostenida las formas más propensas a agregarse, como Aβ42, el cerebro tendría menos material nuevo disponible para alimentar el crecimiento de los depósitos.
Al mismo tiempo, el incremento de especies más cortas, especialmente Aβ37 y Aβ38, podría dificultar la agregación de Aβ42.
En experimentos adicionales realizados por los investigadores, Aβ37 y Aβ38 demostraron capacidad para inhibir la agregación de Aβ42. Esto proporciona una posible explicación molecular para parte de los efectos observados, aunque todavía se necesita determinar exactamente cuánto contribuye cada mecanismo a la regresión de las placas.
El propio estudio señala que el fenómeno de regresión observado con AZ4126 resulta particularmente interesante porque no había sido descrito de la misma manera en estudios anteriores con inhibidores de beta-secretasa o gamma-secretasa.
Un punto clave: AZ4126 no es lo mismo que ACD680
Esta distinción es importante para evitar una interpretación exagerada de la noticia.
El artículo de 2025 estudió específicamente AZ4126, un modulador de gamma-secretasa sintetizado para los experimentos.
Por otro lado, la plataforma Alzstatin de la compañía sueca AlzeCure Pharma ha seleccionado posteriormente ACD680 como uno de sus principales candidatos para continuar el desarrollo farmacológico. La compañía describe ACD680 como un modulador de gamma-secretasa diseñado para reducir Aβ42 y aumentar las formas más cortas Aβ37 y Aβ38.
Por ello, sería incorrecto afirmar que los investigadores ya demostraron que ACD680 elimina las placas amiloides en pacientes.
Lo que sí puede decirse es que los resultados obtenidos con el mecanismo de modulación de gamma-secretasa respaldan el interés en continuar desarrollando esta clase de moléculas y que ACD680 pertenece a esa estrategia farmacológica.
La investigación no se quedó únicamente en Suecia
El trabajo tampoco fue realizado exclusivamente por un único grupo universitario sueco.
Entre los autores aparecen investigadores vinculados a AlzeCure Pharma, el Karolinska Institutet, la Universidad de Gotemburgo y Washington University School of Medicine en Estados Unidos. Entre los investigadores académicos se encuentran los profesores suecos Henrik Zetterberg y Bengt Winblad, además de John R. Cirrito y Jin-Moo Lee, de Washington University.
Esta colaboración es relevante porque combina diferentes especialidades: química medicinal, neurobiología, investigación de la enfermedad de Alzheimer, análisis de biomarcadores y estudios experimentales de la dinámica de las placas.
El estudio fue publicado como un artículo de acceso abierto en abril de 2025 en el Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, con el título γ-Secretase modulation inhibits amyloid plaque formation and growth and stimulates plaque regression in amyloid precursor protein/presenilin-1 mice.
¿Significa esto que ya existe una nueva cura para el Alzheimer?
No.
Esta es probablemente la aclaración más importante.
Los resultados son preclínicos, lo que significa que fueron obtenidos mediante experimentos de laboratorio, cultivos celulares y modelos animales. No demuestran que el tratamiento sea eficaz o seguro en personas.
Un compuesto puede producir resultados extraordinarios en ratones y posteriormente fracasar en seres humanos por razones relacionadas con toxicidad, dosis, metabolismo, distribución en el cerebro, eficacia insuficiente o diferencias entre la biología humana y los modelos animales.
Por esa razón, el hallazgo debe interpretarse como una señal de que el mecanismo merece continuar siendo investigado, no como una terapia disponible.
La situación actual de ACD680 lo confirma: en 2026, la propia AlzeCure todavía describía este candidato como preclínico y en preparación para entrar en ensayos clínicos.
Un avance que llega en un momento importante para la investigación del Alzheimer
El interés por los moduladores de gamma-secretasa ha aumentado porque la investigación sobre el Alzheimer está experimentando un cambio importante.
Durante años, gran parte del desarrollo farmacológico se concentró en tratamientos destinados a aliviar los síntomas. Posteriormente, la investigación sobre beta-amiloide condujo al desarrollo de anticuerpos capaces de reconocer y eliminar depósitos de la proteína.
Medicamentos como lecanemab y donanemab han proporcionado evidencia clínica de que intervenir sobre la patología amiloide puede modificar, aunque de forma limitada, la evolución de la enfermedad en determinados pacientes.
Sin embargo, los anticuerpos son tratamientos biológicos que requieren administración especializada y pueden estar asociados con efectos adversos relacionados con la eliminación de amiloide, entre ellos las denominadas anomalías de imagen relacionadas con amiloide o ARIA.
Los GSM representan una estrategia diferente: en lugar de depender exclusivamente de un anticuerpo que reconozca una placa ya formada, buscan cambiar desde el origen la producción de los fragmentos de beta-amiloide que favorecen la agregación.
Esto abre la posibilidad de utilizar pequeñas moléculas administradas por vía oral como complemento o alternativa a determinadas estrategias biológicas, aunque esa posibilidad todavía debe demostrarse mediante ensayos clínicos.
La investigación sueca llega ahora a una nueva etapa
El interés alrededor de esta plataforma aumentó todavía más durante 2026.
En junio de ese año, AlzeCure Pharma anunció un acuerdo de colaboración y licencia con Eli Lilly and Company para los derechos globales de su proyecto de Alzheimer Alzstatin ACD680.
Según los términos anunciados, AlzeCure recibiría un pago inicial de 10 millones de dólares, además de posibles pagos por hitos de desarrollo y comercialización y regalías escalonadas sobre las ventas. El valor potencial total del acuerdo, excluyendo las regalías, podría superar los 1.000 millones de dólares.
El acuerdo no significa que ACD680 haya sido aprobado como medicamento. Tampoco significa que haya demostrado eficacia en pacientes.
Lo que demuestra es que una compañía farmacéutica internacional considera que el mecanismo y el candidato tienen suficiente potencial para justificar una colaboración de gran escala.
AlzeCure señaló en 2026 que ACD680 continuaba en desarrollo preclínico y que se estaba preparando para entrar en estudios clínicos.
¿Por qué una molécula pequeña puede resultar atractiva?
Una de las ventajas potenciales de esta estrategia es que ACD680 pertenece al grupo de las moléculas pequeñas.
A diferencia de los anticuerpos, que son moléculas biológicas de gran tamaño y requieren vías de administración específicas, las pequeñas moléculas pueden diseñarse para ser administradas por vía oral.
Además, debido a sus características fisicoquímicas, algunas pequeñas moléculas pueden atravesar con mayor facilidad la barrera hematoencefálica, una estructura que protege al cerebro y que representa uno de los principales obstáculos para el desarrollo de medicamentos neurológicos.
Esto no significa que cualquier molécula pequeña llegue eficazmente al cerebro. La capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica debe demostrarse experimentalmente para cada candidato.
En el caso de la plataforma Alzstatin, la posibilidad de desarrollar un tratamiento oral y capaz de actuar sobre la producción de beta-amiloide constituye precisamente uno de los elementos que hacen atractiva esta línea de investigación.
Una estrategia que podría complementar los tratamientos actuales
Los resultados también plantean una posibilidad interesante: que la modulación de gamma-secretasa pueda utilizarse en combinación con tratamientos que ya actúan directamente sobre las placas.
Los autores del trabajo de 2025 plantearon que este mecanismo podría tener utilidad como tratamiento independiente o potencialmente combinado con terapias basadas en anticuerpos.
La lógica sería diferente en cada caso.
Mientras un anticuerpo puede ayudar a eliminar depósitos de beta-amiloide ya acumulados, un modulador de gamma-secretasa podría reducir la cantidad de nuevas especies de Aβ42 que alimentan la formación y crecimiento de las placas.
En teoría, ambas estrategias podrían atacar diferentes puntos del mismo proceso. Sin embargo, esta combinación también tendría que ser evaluada mediante estudios específicos para determinar si realmente ofrece beneficios adicionales y si el perfil de seguridad es aceptable.
Todavía quedan preguntas importantes por responder
Aunque los resultados son llamativos, la investigación está lejos de resolver el problema del Alzheimer.
Una de las principales preguntas es si el efecto observado en ratones puede reproducirse en humanos.
También será necesario determinar cuál es la dosis adecuada, cuánto tiempo debe administrarse el compuesto, cómo se comporta en el organismo, cuánto alcanza el cerebro y qué efectos produce cuando se utiliza durante periodos prolongados.
Otro punto fundamental es establecer si reducir las placas amiloides mediante esta estrategia se traduce realmente en una mejoría o ralentización del deterioro cognitivo.
La reducción de una característica biológica de la enfermedad no siempre garantiza una mejoría clínica. En Alzheimer, la relación entre las placas, los oligómeros de beta-amiloide, la proteína tau, la inflamación, la pérdida de conexiones neuronales y el deterioro cognitivo es compleja.
De hecho, trabajos recientes continúan señalando que las formas solubles de beta-amiloide y los oligómeros pueden desempeñar un papel particularmente importante en la toxicidad neuronal, mientras que las placas pueden funcionar también como una manifestación acumulativa del proceso patológico.
El verdadero significado del descubrimiento
El interés de esta investigación no reside simplemente en haber encontrado una sustancia que “destruye placas”.
Su importancia está en demostrar experimentalmente que modificar la forma en que el cerebro produce beta-amiloide puede cambiar la dinámica de las placas existentes.
En los experimentos, el modulador AZ4126 redujo Aβ42 y Aβ40, aumentó formas más cortas como Aβ37 y Aβ38, disminuyó la aparición de nuevas placas y frenó su crecimiento. Además, una proporción significativa de las placas observadas mostró reducción de tamaño durante el tratamiento.
Ese conjunto de resultados proporciona una hipótesis farmacológica diferente: en lugar de esperar a que el amiloide se acumule para intentar retirarlo, podría ser posible modificar continuamente la producción de sus formas más dañinas y desplazar el equilibrio del cerebro desde la acumulación hacia la eliminación.
La gran incógnita es si ese efecto puede mantenerse en el cerebro humano y, sobre todo, si puede traducirse en una diferencia clínicamente significativa para las personas con Alzheimer.
Por ahora, la respuesta todavía está pendiente de los ensayos clínicos.
De los ratones a los pacientes: el próximo gran desafío
La investigación sobre la molécula sintética y la plataforma Alzstatin representa, por tanto, un paso dentro de un proceso mucho más largo.
Los resultados de laboratorio proporcionan una señal positiva y ayudan a justificar el desarrollo de candidatos como ACD680. El acuerdo alcanzado en 2026 con Lilly demuestra además el interés industrial que ha generado esta estrategia.
Pero entre un resultado preclínico y un medicamento aprobado existen varias etapas: estudios adicionales de farmacología y toxicidad, ensayos de fase I para evaluar seguridad y tolerabilidad, estudios posteriores para determinar eficacia y finalmente grandes ensayos clínicos que permitan establecer si el tratamiento realmente modifica la evolución del Alzheimer.
Por eso, el hallazgo debe contemplarse con optimismo, pero también con cautela.
La investigación no demuestra todavía que exista una cura para el Alzheimer. Lo que sí demuestra es que una estrategia basada en modular la producción de beta-amiloide puede modificar de forma significativa la dinámica de las placas en modelos experimentales, incluso favoreciendo la regresión de algunas de ellas.
Ese resultado convierte a los moduladores de gamma-secretasa en una de las líneas que merece seguirse de cerca en la búsqueda de tratamientos capaces de intervenir sobre la enfermedad y no solamente sobre sus síntomas.